ในอดีตกรมสามัญศึกษา เป็นหน่วยงานหนึ่งในกระทรวงศึกษาธิการ จัดการศึกษาในระดับมัธยมศึกษา การศึกษาพิเศษ การศึกษาสงเคราะห์ ซึ่งในพื้นที่ของเขตพื้นที่การศึกษามัธยมศึกษาปัจจุบัน 2 จังหวัด มีโรงเรียนในสังกัดอยู่ในจังหวัดอุบลราชธานี 74 โรงเรียนและจังหวัดอำนาจเจริญ 23 โรงเรียน มีหน่วยงานในระดับจังหวัดกำกับดูแลการจัดการศึกษา คือสำนักงานสามัญศึกษาจังหวัด

                ต่อมาเมื่อประกาศใช้พระราชบัญญัติการศึกษาแห่งชาติ พุทธศักราช 2542 และพระราชบัญญัติบริหารราชการกระทรวงศึกษาธิการ พุทธศักราช 2546 ส่งผลให้มีการรวมสถานศึกษาระดับประถมศึกษาและมัธยมศึกษา ในระดับจังหวัด แยกการจัดการศึกษาออกเป็นเขตพื้นที่การศึกษาซึ่งจังหวัดอุบลราชธานี แบ่งเป็น 5 เขตพื้นที่การศึกษา และจังหวัดอำนาจเจริญ เป็น 1 เขตพื้นที่การศึกษา ซึ่งในการบริหารจัดการศึกษาดังกล่าว ประสบปัญหาในหลาย ๆ ด้าน รวมทั้งมีโรงเรียนมัธยมศึกษาส่วนหนึ่งของจังหวัดอุบลราชธานี ได้โอนไปสังกัดองค์การบริหารส่วนจังหวัดอุบลราชธานี. จนวันที่ 31 มีนาคม พ.ศ. 2552 กระทรวงศึกษาธิการ ได้ลงนามประกาศจัดตั้งศูนย์ประสานงาน การจัดการมัธยมศึกษา (ศกม.) 41 ศูนย์ทั่วประเทศ เพื่อให้การจัดการศึกษาระดับมัธยมศึกษาของสำนักงานคณะกรรมการการศึกษาขั้นพื้นฐาน(สพฐ.) ดำเนินการได้อย่างมีประสิทธิภาพ ประสิทธิผล เป็นไปตามเจตนารมณ์ของการปฏิรูปการศึกษา ทั้งในด้านคุณภาพ และด้านปริมาณ จึงกำหนดศูนย์ประสานงาน การจัดการมัธยมศึกษา 41 ศูนย์ ซึ่งศูนย์ที่ 28 รวมเอาสถานศึกษาที่เปิดสอนในระดับมัธยมศึกษาในจังหวัดอุบลราชธานีและ จังหวัดอำนาจเจริญ มีสำนักงานตั้งอยู่ที่ อำเภอเมือง จังหวัดอุบลราชธานี  ต่อมาสำนักงานคณะกรรมการการศึกษาขั้นพื้นฐานได้แต่งตั้ง นายศรีสมบัติ ภูมิเขียว ผู้อำนวยการโรงเรียนดอนมดแดงวิทยาคม มาปฏิบัติหน้าที่ประธานศูนย์ประสานงานการจัดการมัธยมศึกษา ศูนย์ที่ 28 และแต่งตั้งให้ นายวีระพงษ์ ไตรศิวะกุล เป็นที่ปรึกษา และเป็นผู้ประสานงาน และปฏิบัติหน้าที่หัวหน้าสำนักงานศูนย์ประสานงาน โดยใช้อาคารไม้และสถานที่ของสำนักบริหารยุทธศาสตร์และบูรณาการการศึกษา ที่ ๙ ถนนนครบาล อำเภอเมือง จังหวัดอุบลราชธานี เป็นสถานที่ทำงาน ในช่วงนี้จะบริหารเฉพาะในงานวิชาการ อีกทั้งได้ตั้งเครือข่ายการนิเทศ ที่ 13 มีนายบพิตร มีหนองหว้า ศึกษานิเทศก์ สำนักงานเขตพื้นที่การศึกษาอุบลราชธานี เขต 1 เป็นประธานทำหน้าที่สนับสนุนงานวิชาการควบคู่กัน สำหรับเจ้าหน้าที่ปฏิบัติงานของศูนย์ประสานงานการจัดการมัธยมศึกษา ศูนย์ที่ 28 ได้มีครู และผู้บริหารจากสถานศึกษา มาร่วมรับผิดชอบงาน

                 จากการบริหารงานเกิดความไม่คล่องตัวในการบริหารจัดการศึกษาทั้งสองระบบซึ่งรวมกันอยู่ในความรับผิดชอบของแต่ละเขตพื้นที่การศึกษา จึงมีการขับเคลื่อนให้เกิดการเปลี่ยนแปลงแก้ไขระเบียบกฎหมาย อย่างต่อเนื่อง จนกระทั่งนำมาซึ่งการแก้ไข พระราชบัญญัติการศึกษาแห่งชาติ พุทธศักราช 2542 (ฉบับที่3)และ พุทธศักราช 2553 และพระราชบัญญัติระเบียบบริหารราชการกระทรวงศึกษาธิการ พุทธศักราช2546 (ฉบับที่2) และพุทธศักราช 2553 มีผลเมื่อวันที่ 23 กรกฎาคม 2553 ทำให้เกิดเขตพื้นที่การศึกษาประถมศึกษา 183 เขตและเขตพื้นที่การศึกษามัธยมศึกษา 42 เขต สำหรับสำนักงานเขตพื้นที่การศึกษามัธยมศึกษา เขต 29 ได้รวมจังหวัดอุบลราชธานี และจังหวัดอำนาจเจริญ อยู่ด้วยกันมีโรงเรียนในสังกัด 82 แห่ง และ เมื่อเดือนสิงหาคม 2553 สำนักงานคณะกรรมการการศึกษาขั้นพื้นฐาน ได้แต่งตั้งให้ นายศรีสมบัติ ภูมิเขียว ผู้อำนวยการโรงเรียนศรีปทุมพิทยาคาร มาปฏิบัติหน้าที่ผู้อำนวยการสำนักงานเขตพื้นที่การศึกษามัธยมศึกษา เขต 29 และแต่งตั้งรองผู้อำนวยการสำนักงานเขตพื้นที่การศึกษา ชุดที่ ๑ จากเขตพื้นที่การศึกษาเดิม จำนวน 3 คน คือนายวีระพงษ์  ไตรศิวะกุล นางวาณี ผิวหอม และนายประชา สิทธิโชค มาปฏิบัติหน้าที่ รองผู้อำนวยการสำนักงานเขตพื้นที่การศึกษามัธยมศึกษา เขต 29 พร้อมทั้งแต่งตั้งบุคลากรจากเขตพื้นที่การศึกษาต่าง ๆ มาปฏิบัติงานตามกรอบอัตราที่ กคศ.กำหนด

                  เมื่อ สำนักงานเขตพื้นที่การศึกษามัธยมศึกษา เขต 29 ได้รับจัดสรรอัตรากำลัง วัสดุอุปกรณ์เพิ่มขึ้น ประกอบกับ อาคารที่ตั้งสำนักงานมีความเก่าและชำรุด ซ่อมแซมบูรณะยากมาก ไม่สามารถอำนวย ความสะดวกในการติดต่อประสานงาน และให้บริการด้านการศึกษาได้ ดร.วีระพงษ์ ไตรศิวะกุล รักษาราชการแทนผู้อำนวยการสำนักงานเขตพื้นที่การศึกษามัธยมศึกษา เขต 29 จึงได้แต่งตั้งคณะกรรมการจัดหา สถานที่ตั้งสำนักงานแห่งใหม่ จนได้พื้นที่สาธารณประโยชน์ “ดงเสือ-ปู่ตา” จำนวน 5 ไร่ ขององค์การบริหารส่วนตำบลกุดลาด บริเวณถนนเลี่ยงเมือง (สี่แยก อบต.กุดลาด) หมู่ 9 ตำบลกุดลาด อำเภอเมือง จังหวัดอุบลราชธานี ซึ่งมีบุคคลสำคัญที่ให้การสนับสนุน ส่งเสริม ประสานงาน อาทิเช่น นายวีระพงศ์ เดชบุญ ผู้อำนวยการสำนักงานเขตพื้นที่การศึกษาประถมศึกษาศรีสะเกษ เขต 3 ประธานสภา และสมาชิกองค์การบริหารส่วนตำบลกุดลาด ตลอดจน กำนัน ผู้ใหญ่บ้าน และบุคคลสำคัญในพื้นที่        

                   ต่อมา ผู้บริหารโรงเรียน ครู และบุคลากรทางการศึกษา และผู้มีจิตศรัทธา ได้ร่วมกันระดมเงิน วัสดุอุปกรณ์ มูลค่าเกือบสองล้านบาท เพื่อก่อสร้างอาคารสำนักงานจนแล้วเสร็จ และในวันที่ 1 ตุลาคม 2554 สำนักงานคณะกรรมการการศึกษาขั้นพื้นฐาน ได้แต่งตั้ง

1. นายศรีสมบัติ ภูมิเขียว ผู้อำนวยการโรงเรียนศรีปทุมพิทยาคาร มาดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการสำนักงานเขตพื้นที่การศึกษามัธยมศึกษา เขต 29 ได้มีการพัฒนางานการศึกษา และพัฒนาอาคารสถานที่อย่างต่อเนื่อง และเกษียณอายุราชการเมื่อวันที่ 30 กันยายน 2555
2. นายประวิทย์ หลักบุญ  มาดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการสำนักงานเขตพื้นที่การศึกษามัธยมศึกษา เขต 29 คนที่ 2 จนเกษียณอายุราชการเมื่อวันที่ 30 กันยายน 2557  
3. นายอดุลย์ศักดิ์ บุญเอนก  มาดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการสำนักงานเขตพื้นที่การศึกษามัธยมศึกษา เขต 29  คนที่ 3 จนถึงปี พ.ศ. 2559  
4. นายอดุลย์ กองทอง  มาดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการสำนักงานเขตพื้นที่การศึกษามัธยมศึกษา เขต 29 คนที่ 4  จนถึงปี พ.ศ. 2560  
5. นายพิทยา ไชยมงคล  มาดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการสำนักงานเขตพื้นที่การศึกษามัธยมศึกษา เขต 29 คนที่ 5 จนเกษียณอายุราชการเมื่อวันที่ 30 กันยายน 2562 
6. นายภัทธศาสน์ มาสกุล ดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการสำนักงานเขตพื้นที่การศึกษามัธยมศึกษา เขต 29 คนที่ 6 ตั้งแต่ ปี พ.ศ. 2562 – ปี พ.ศ. 2563
7. ดร.อิทธิพัทธิ์ อรรคสาร ดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการสำนักงานเขตพื้นที่การศึกษามัธยมศึกษา เขต 29 คนที่ 7 ตั้งแต่ ปี พ.ศ. 2563 – ปี พ.ศ. 2564
8. ดร.ไตรรัตน์ โคสะสุ ดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการสำนักงานเขตพื้นที่การศึกษามัธยมศึกษาอุบลราชธานี อำนาจเจริญ คนที่ 8 ตั้งแต่ ปี พ.ศ. 2564 – ปี พ.ศ. 2565 
9. ดร.กนิษฐา ทองเลิศ ดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการสำนักงานเขตพื้นที่การศึกษามัธยมศึกษาอุบลราชธานี อำนาจเจริญ คนที่ 9 ตั้งแต่ ปี พ.ศ. 2565 – ปัจจุบัน

                  เมื่อวันที่ 17 ก.พ.64 ราชกิจจานุเบกษา ได้เผยแพร่ประกาศกระทรวงศึกษาธิการ เรื่อง การกำหนดและแก้ไขเปลี่ยนแปลงเขตพื้นที่การศึกษามัธยมศึกษา ประกาศ ณ วันที่ 28 ม.ค.64 โดยกำหนดเขตพื้นที่การศึกษามัธยมศึกษา และที่ตั้งของสำนักงานเขตพื้นที่การศึกษามัธยมศึกษา (สพม.) จำนวน 62 เขตทำให้ปัจจุบันมีเขตพื้นที่การศึกษาจำนวนทั้งสิ้น 245 เขต แยกเป็น สพม.62 เขต และ สพป.183 เขต และเปลี่ยนชื่อตามจังหวัดที่กำกับดูแล สำนักงานเขตพื้นที่การศึกษามัธยมศึกษา เขต 29 ได้เปลี่ยนชื่อเป็นสำนักงานเขตพื้นที่การศึกษามัธยมศึกษาอุบลราชธานี อำนาจเจริญ

                  ปัจจุบันสำนักงานเขตพื้นที่การศึกษามัธยมศึกษาอุบลราชธานี อำนาจเจริญ โดยมี ดร.กนิษฐา ทองเลิศ ดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการสำนักงานเขตพื้นที่การศึกษามัธยมศึกษาอุบลราชธานี อำนาจเจริญ มีรองผู้อำนวยการ จำนวน 3 คน คือนางสาวทศพร ทักษิมา นายเอกลักษณ์ พลศักดิ์ และนายโกสินทร์ บุญมาก  มีบุคลากรปฏิบัติงานในสำนักงานฯ รวมทั้งสิ้น จำนวน 73 คน รับผิดชอบการจัดการศึกษา ขั้นพื้นฐานในระดับมัธยมศึกษาตอนต้นและตอนปลาย จำนวน 2 จังหวัด ได้แก่ อุบลราชธานีและอำนาจเจริญ มีโรงเรียนในสังกัด จำนวน  81 โรงเรียน แบ่งเป็น อุบลราชธานี จำนวน 59 โรงเรียนและอำนาจเจริญ จำนวน 22 โรงเรียน